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Journal de Neurochirurgie

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Carcinomes hypophysaires : un diagnostic difficile, un pronostic réservé et peu de solutions

Par Frédéric Castinetti (Marseille)

Article commenté :Clinical review: Diagnosis and management of pituitary carcinomas.
Kaltsas GA, Nomikos P, Kontogeorgos G, Buchfelder M, Grossman AB. Department of Endocrinology, St. Bartholomew's Hospital, London ECIA 7BE, United Kingdom.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):3089-99. Epub 2005 Mar 1.
Les carcinomes hypophysaires représentent moins de 0,5% des tumeurs hypophysaires. Le diagnostic initial est souvent celui de macroadénome invasif, entraînant une latence diagnostique de 7 ans en moyenne, chez des patients jeunes (40 ans) de sexe masculin ou féminin (sex ratio 1/1)
Un carcinome hypophysaire est le plus souvent issu de la transformation secondaire d’un macroadénome invasif bénin, associée à des modifications génétiques (p53, gène du rétinoblastome, diminution d’activité de la protéine nm23, expression de galectine 3 dans les carcinomes à PRL et ACTH, chromogranine A dans les carcinomes à ACTH). 45 à 55% des lésions adénomateuses peuvent devenir invasives, infiltrant méninges, tissu cérébral ou os. Ce caractère invasif est un facteur de risque de transformation maligne.
Les carcinomes hypophysaires sont invasifs localement et métastasent au niveau du système nerveux central et au niveau systémique. Leur dissémination peut être lymphatique, de contact (espace subarachnoidien) ou vasculaire, parfois par le sinus pétreux postérieur en cas d’invasion du sinus caverneux?


Histoire naturelle, facteurs prédictifs


2 types d’évolution :
- Récidives et métastases tardives vraisemblablement liés à une acquisition progressive d’aberrations génétiques, pour lesquels la survie peut être prolongée. Les signes initiaux sont souvent peu importants.
- Métastases lors du diagnostic initial (indice de prolifération élevé), pour lesquels le pronostic est réservé. La survie moyenne est évaluée à 4 ans à partir de l’apparition de la première métastase. (Meilleur pronostic si métastase du système nerveux central par rapport aux métastases systémiques)
Les hypersécrétions d’ACTH sont associés au plus mauvais pronostic. Un carcinome à ACTH métastatique lors du diagnostic initial est à l’origine d’une survie inférieure à 1 an.

La différenciation histologique est souvent difficile sur les marqueurs habituels de distinction bénin/malin.
2 marqueurs anatomo-pathologiques ont une bonne valeur prédictive (utilisés en association) :
- Ki67 marqueur des cellules qui ne sont pas en phase G0 ; corrélation avec degré d’invasion ; index supérieur à 10% évocateur de malignité
- Activité p53 marqueur de malignité ; immunomarquage fortement positif lors de la transition adénome - carcinome
On peut également se baser sur la densité microvasculaire (augmentée dans les carcinomes).
Parfois sont associées des modifications chromosomiques


Diagnostic


CliniqueLe syndrome tumoral est présent avec une prédominance des troubles visuels souvent associés à des signes atypiques : perte auditive, ataxie troubles moteurs? Les métastases sont rarement symptomatiques, localisées dans le système nerveux central (cortex, cervelet, angle ponto-cérébelleux) ou au niveau systémique (foie, ganglions, poumons, os).Biologie
Les carcinomes sont à l’origine d’une hypersécrétion peu différente cliniquement des hypersécrétions de tumeurs bénignes : ACTH le plus fréquemment, PRL et à un degré moindre GH. Une chute secondaire brutale des taux hormonaux signe une dédifférenciation.Radiologie
L’IRM permet de juger de l’évolutivité locale, mais la distinction entre lésion bénigne et maligne est là encore souvent difficile. L’octréoscan peut être utile pour certains sous-types de carcinomes qui expriment Sstr2 et Sstr5 .Les métastases fixent de façon variable au PET-TDM au 18FDGDiagnostic Différentiel : métastase d’un cancer périphérique (souvent non sécrétante)


Prise en charge


Chirurgie : elle se conçoit surtout comme geste de décompression à visée locale ; effet curatif rare et récidive souvent précoce car résection le plus souvent incomplète


Radiothérapie : elle est utilisée dans les carcinomes de mauvais pronostic après un geste chirurgical ou en première intention en cas de contre-indication chirurgicale; elle permet un contrôle local au moins temporaire (diminution de l’index mitotique)

Traitement médical
- Dopaminergiques : résistance à plus ou moins court terme ; utilisation la plus précoce possible sur les carcinomes à PRL ; réponse très brève dans les carcinomes à GH.
- Somatostatinergiques : Résultats variables sur les carcinomes à GH et TSH
- Pegvisomant : meilleur contrôle de la pathologie, mais risque théorique d’augmentation du volume tumoral à prendre en compte.
Ces traitements n’ont souvent pas d’effet au niveau local. Des chimiothérapies de type Etoposide-Cisplatine ont été essayées mais les données sont insuffisantes et la toxicité est majeure.En bref, voici la conduite à tenir proposée par les auteurs :
- Marquage systématique Ki67 de tous les macro-adénomes invasifs (la chirurgie est donc systématique)
      Si Ki67 < 3% : surveillance IRM
      Si Ki67 > 3% jusqu’à 10% : marquage de l’activité p53 ; si p53 négatif, la tumeur est probablement déjà un carcinome (négativation de p53) : indication à une radiothérapie complémentaire, surveillance IRM ; si suspicion de métastase : Octréoscan ou PET-TDM ; si métastase, traitement de la métastase et chimiothérapie à discuter.


Dans tous les cas, on instaure en parallèle un traitement médical à visée anti-sécrétoire (somatostatinergiques, dopaminergiques?)
- On parle d’adénome atypique si index mitotique élevé, Ki67 > 3% et/ou immunoréactivité p53 positive ; cela implique une surveillance rapprochée et une recherche des métastases car risque élevé de dégénérescence maligne.
Malheureusement, le pronostic très réservé de ces tumeurs rend l’attitude thérapeutique souvent inefficace. Une compréhension plus poussée des mécanismes moléculaires en cause pourrait permettre de viser de nouvelles cibles thérapeutiques (SOM230 ?).


Date de création : 30/06/2005 : 11:11
Catégorie : -
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